Assas Recherche | Therapeutic role of the dimerized Kringle 1 domain of hepatocytegrowth factor/scatter factor in liver disease and diabetes

Therapeutic role of the dimerized Kringle 1 domain of hepatocytegrowth factor/scatter factor in liver disease and diabetes (Document en Anglais)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse confidentielle jusqu'au 30/09/2026.

Informations sur les contributeurs

Auteur : Lodato (Lodato), Michele

Lodato (Lodato), Michele

Nom

Lodato

Nom de naissance

Lodato

Prénom

Michele

Nationalité

Italien

Date de soutenance : 13-03-2024

Directeur(s) de thèse : Abderrahmani Amar

Abderrahmani, Amar

Nom

Abderrahmani

Prénom

Amar

- Vicogne Jérôme

Vicogne, Jérôme

Nom

Vicogne

Prénom

Jérôme

Etablissement de soutenance : Université de Lille (2022-....)

Université de Lille (2022-....)

Nom

Université de Lille (2022-....)

Laboratoire : Institut d'Electronique, de Microélectronique et de Nanotechnologie

Institut d'Electronique, de Microélectronique et de Nanotechnologie

Nom

Institut d'Electronique, de Microélectronique et de Nanotechnologie

Ecole doctorale : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)

École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)

Nom

École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)

Informations générales

Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Diabète, Récepteur MET -- Agoniste, Cellules Bêta, Études métaboliques, Régénération du foie, Études in vivo, Polymère mimétique
Mots-clés :

Facteur de croissance des hépatocytes - Analogues
Foie -- Régénération (biologie)
Diabète non-insulinodépendant
Stéatose hépatique non alcoolique
Cellules bêta

Résumé : Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) est une protéine humaine produite par les cellules stromales, qui exerce plusieurs fonctions en se liant et en activant le récepteur de la tyrosine kinase MET, exprimé à la surface des cellules épithéliales. L'activation du récepteur MET entraîne l'activation de la PI3K/AKT et des voies RAS/RAF/ERK. Le HGF est fondamental pendant l'embryogenèse. À l'âge adulte, le HGF est inactif, mais son expression se poursuit dans des cas spécifiques comme la régénération des tissus endommagés. Le HGF joue un rôle important dans la régulation du métabolisme du glucose dans le diabète de type 2 (DT2). Les taux locaux et plasmatiques de HGF sont élevés chez les patients résistants à l'insuline et compromettent la sensibilité à l'insuline. Néanmoins, la surexpression ou l'injection de HGF humain exogène chez les souris maintient la fonction de masse des cellules bêta et améliore la sensibilité à l'insuline. Le HGF est impliqué dans la régénération du foie. Le HGF favorise la prolifération des hépatocytes via MET, en modulant l'expression des régulateurs mitogéniques, et l'expression des chimiokines et des cytokines par les hépatocytes et les cellules inflammatoires résidentes. Le HGF constitue donc un médicament potentiel pour le traitement du DT2. En outre, l'effet régénérateur du foie du HGF peut être exploité pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et des lésions hépatiques, où la capacité du foie à se régénérer est compromise. Cependant, l'application clinique du HGF présente plusieurs limitations pharmacocinétiques. C'est pourquoi nous avons conçu et produit un nouveau mimétique du HGF appelé K1K1. K1K1 est une protéine recombinante constituée d'un fragment modifié de HGF, et c'est un puissant agoniste MET puissant avec de meilleures propriétés pharmacocinétiques que HGF.L'objectif principal est de valider l'hypothèse selon laquelle K1K1 peut être utilisé comme thérapeutique mimétique du HGF pour 1) promouvoir la prolifération des hépatocytes pour la régénération du foie (NAFLD, lésions hépatiques) ; 2) améliorer la glycémie chez les souris DT2.Nous avons démontré l'effet mimétique du HGF de K1K1 sur des hépatocytes humains immortalisés (IHH). K1K1 active la signalisation MET dans les IHH, améliore la viabilité des IHH via le récepteur MET, protège contre la mort cellulaire induite par l'inhibiteur du récepteur MET SU11274. Comme le HGF, K1K1 induit l'expression des cyclines et des cytokines impliquées dans la prolifération des hépatocytes et la régénération du foie, telles que l'Interlekin 8 (IL8) et le Transforming Growth Factor Beta 1 (TGF-B1). De plus, K1K1 induit la sécrétion physiologique d'IL-8 et de TGF-B1 dans le surnageant des IHH. Chez les souris saines, K1K1 favorise la croissance de la masse hépatique.Pour étudier l'effet antidiabétique de K1K1 et son rôle contre la glucolipotoxicité dans les îlots des souris diabétiques, nous avons utilisé des souris db/db. Nous avons injecté quotidiennement K1K1 par voie intrapéritonéale pendant 3 semaines chez les souris diabétiques. Le traitement s'est révélé très efficace contre le diabète car K1K1 : 1) réduit l'hyperglycémie ; 2) n'a pas d'impact sur le poids pendant le traitement ; 3) réduit l'hyperinsulinémie à jeun en améliorant la sensibilité à l'insuline ; 4) améliore la tolérance au glucose et à l'insuline ; 5) améliore la sécrétion d'insuline en réponse au GSIS dans les îlots de souris diabétiques ex vivo. Nous avons également exploité une nouvelle stratégie thérapeutique consistant à combiner K1K1 avec le liraglutide (mimétique du glucagon-like peptide 1), qui a permis de renforcer encore tous les effets bénéfiques de K1K1. En conclusion, K1K1 est capable de mimer HGF au point d'en produire tous les effets biologiques en activant MET. K1K1 constitue donc un candidat médicament prometteur pour le traitement du DT2 et la régénération du foie en cas de NAFLD et de lésions hépatiques.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2024ULILS112
Type de ressource : Thèse

Fiche descriptive