Assas Recherche | Caractérisation du mode d'entrée du virus oncolytique SG33 dans les cellules cancéreuses du pancréas

Caractérisation du mode d'entrée du virus oncolytique SG33 dans les cellules cancéreuses du pancréas (Document en Anglais)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse consultable sur internet, en texte intégral.

Informations sur les contributeurs

Auteur : Kontopoulos Nikolaos

Kontopoulos, Nikolaos

Nom

Kontopoulos

Prénom

Nikolaos

Nationalité

Français

Date de soutenance : 13-11-2024

Directeur(s) de thèse : Cordelier Pierre

Cordelier, Pierre

Nom

Cordelier

Prénom

Pierre

- Buscail Louis

Buscail, Louis

Nom

Buscail

Prénom

Louis

Etablissement de soutenance : Université de Toulouse (2023-....)

Université de Toulouse (2023-....)

Nom

Université de Toulouse (2023-....)

Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Nom

Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Ecole doctorale : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Nom

École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Informations générales

Discipline : Cancérologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Cancer du pancréas, Virus oncolytique, Tropisme viral, Macropinocytose, Médecine de précision
Mots-clés :

Adénocarcinome canalaire pancréatique
Médicaments de thérapie innovante
Virothérapie oncolytique

Résumé : L'adénocarcinome canalaire pancréatique est une maladie incurable qui deviendra bientôt l'une des tumeurs les plus mortelles. Les traitements actuels, principalement les chimiothérapies, manquent d'efficacité et augmentent peu la survie des patients. De nouvelles thérapies sont donc nécessaires pour améliorer le pronostic des patients atteints de ce cancer. Notre équipe développe des approches innovantes de thérapie génique anticancéreuse, notamment basées sur l'utilisation des virus oncolytiques. Les virus oncolytiques ciblent et tuent spécifiquement les cellules cancéreuses, en épargnant les cellules normales. En outre, les virus oncolytiques peuvent stimuler l'immunité anti-tumorale et moduler le micro-environnement tumoral. Actuellement, nous étudions l'activité antitumorale du virus oncolytique SG33 dérivé du Myxoma dans des modèles de cancer du pancréas. SG33 appartient à la famille des Poxviridae, est oncolytique pour de nombreuses lignées cellulaires dérivées de cancer et surpasse la souche parentale en termes d'activité oncolytique dans des cultures primaires et des tumeurs expérimentales pancréatiques chez la souris. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans la spécificité du SG33 pour les cellules cancéreuses restent mal connus, en particulier ceux régissant l'entrée du virus dans les cellules cancéreuses. Les virus enveloppés comme les poxvirus peuvent pénétrer dans les cellules soit par fusion, soit par endocytose. L'endocytose offre des avantages tels que le contournement des barrières cytosquelettiques, la libération contrôlée du génome viral dans des sites cellulaires spécifiques et la protection contre la réponse antivirale de la cellule hôte. Des découvertes récentes suggèrent que le virus de la vaccine, un proche parent du SG33, utilise la macropinocytose pour infecter les cellules cibles, un processus d'endocytose qui alimente également la croissance de l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Nous avons donc cherché à déterminer si la macropinocytose participe activement dans l'infection par SG33 des cellules cancéreuses pancréatiques. La macropinocytose est retrouvée de façon constitutive dans les cellules (état basal), et peut également être induite après stimulation (état inductible), notamment par des stimuli externes tels que des facteurs de croissance. Dans un premier temps, nous avons caractérisé le niveau basal et l'inductibilité de la macropinocytose dans des lignées cellulaires et des cultures primaires dérivées de cancer du pancréas. Dans un second temps, nous avons démontré que l'infection et la réplication de SG33 dans les cultures présentant un niveau basal de la macropinocytose élevé sont significativement réduites en présence d'un inhibiteur de la macropinocytose. Par la suite, nous avons démontré que l'infection par SG33 est en capacité d'induire la macropinocytose dans les cellules qui en sont capables. L'analyse des mécanismes moléculaires mis en jeu suggère la présence de phosphatidylsérine au sein de la membrane virale, qui déclenche la macropinocytose selon le principe de mimétisme apoptotique déjà caractérisé lors d'autres infections virales, notamment pour le virus de la vaccine. Enfin, nos résultats préliminaires suggèrent que le SG33 pourrait également utiliser pour son entrée l'endocytose médiée par la clathrine. En résumé, notre étude démontre que le virus SG33 est capable d'utiliser plusieurs mécanismes d'entrée dans les cellules cancéreuses dérivées de cancer du pancréas. Cette adaptabilité augmente de fait la capacité d'infection et d'oncolyse de SG33, et la probabilité de cibler des populations tumorales moléculairement diverses, ce qui est particulièrement bénéfique dans les tumeurs hétérogènes comme le cancer du pancréas. Ces résultats renforcent l'intérêt de SG33 comme thérapie prometteuse dans la lutte contre cette maladie incurable.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2024TLSES270
Type de ressource : Thèse

Fiche descriptive