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Regulation of the T cell response in Multiple Sclerosis (Document en Français)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).

Informations sur les contributeurs

Auteur : Benallegue Naïl

Benallegue, Naïl

Nom

Benallegue

Prénom

Naïl

Nationalité

Français

Date de soutenance : 20-10-2021

Directeur(s) de thèse : Laplaud David-Axel

Laplaud, David-Axel

Nom

Laplaud

Prénom

David-Axel

- Guillonneau Carole

Guillonneau, Carole

Nom

Guillonneau

Prénom

Carole

Etablissement de soutenance : Nantes

Nantes

Nom

Nantes

Laboratoire : @Center for Research in Transplantation and Translational Immunology

@Center for Research in Transplantation and Translational Immunology

Nom

@Center for Research in Transplantation and Translational Immunology

Ecole doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)

École doctorale Biologie-Santé (Nantes)

Nom

École doctorale Biologie-Santé (Nantes)

Informations générales

Discipline : Immunologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : --
Mots-clés :

Lymphocytes T CD4+
Antigène CD8
Sclérose en plaques - Prévention
Neuro-inflammation
Protéine Sonic hedgehog

Résumé : Dans la sclérose en plaques (SEP), les cellules immunitaires sanguines envahissent le système nerveux central (SNC). Ainsi la régulation (ou dérégulation) de la réponse immune est essentielle à la fois avant l’invasion tissulaire mais aussi au sein du tissu inflammé. Cette thèse s’articule autour de ces deux axes : les mécanismes de régulation immunitaire en périphérie et au sein du SNC. Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle modulateur majeur de la réponse immunitaire physiologique et pathogénique y compris dans la SEP et l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). De nombreux travaux ont mis en évidence une altération des CD4 Tregs du sang et du liquide cérébrospinal dans la SEP mais peu d’études se sont intéressées aux CD8 Tregs. Nous avons étudié le phénotype et la fonction des Tregs CD8+CD45RClow/neg dans une cohorte de 56 patients SEP non traités et 52 sujets sains en fonction de l’activité de la maladie et du score de sévérité. Chez le sujet sain, nous avons montrés que les souspopulations de Tregs CD8+CD45RClow et CD8+CD45RCneg possèdent des propriétés suppressives similaires. En contraste, nous avons mis en évidence une altération de la capacité suppressive de la sous-population de Tregs CD8+CD45RClow qui présentaient une capacité suppressive moindre lors des poussées de SEP en comparaison de la sous-populations de Tregs CD8+CD45RCneg. De plus, en phase de non-exacerbation, les Tregs CD8+CD45RClow des patients plus sévères étaient moins suppressifs in vitro. Ceci suggère une altération de la fonction CD8 Tregs dans la SEP dépendant de la sévérité de la maladie. Ensuite, nous avons étudié les mécanismes de régulation de l’immunité au sein du CNS inflammé. Les travaux précédents du groupe ont montré le rôle important de Sonic hedgehog (Shh) sécrété par les astrocytes dans le maintien de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et l’amélioration de l’EAE, un modèle animal de neuroinflammation autoimmune (Alvarez, et al. 2011). Du fait la localisation périvasculaire des cellules immunitaires dans les lésions de SEP/EAE et la présence des composants de la voie de signalisation Hh dans les lymphocytes T CD4, nous avons émis l’hypothèse que Shh pouvait moduler la réponse T CD4. En utilisant un modèle murin dans lequel les T CD4 perdent la capacité de transduire le signal de Shh, nous avons démontré que la voie Hh peut inhiber la neuroinflammation, ainsi que la démyelinisation et lésions axonales en modulant la réponse T CD4, et réduit ainsi le développement de l’EAE. Hh régule la pathogénicité des T CD4, notamment en limitant la production de cytokines pro-inflammatoires que sont le GM-CSF et l’ IFN-?. Sur le versant CD4 Tregs, nous avons observé une diminution des marqueurs associés aux capacités suppressives et à la stabilité des Tregs dans le CNS inflammé. Sur le plan thérapeutique, ces résultats soulignent le potentiel du ciblage pharmacologique de la voie Hh pour entraver les processus actifs de la neuroinflammation. En effet, le traitement systémique de l’EAE symptomatique par agoniste de la voie Hh entrave la progression de la maladie et réduit la neuropathologie.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2021NANT1027
Type de ressource : Thèse

Fiche descriptive