Assas Recherche | Biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la sévérité de l'angioedème héréditaire

Biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la sévérité de l'angioedème héréditaire (Document en Anglais)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse confidentielle jusqu'au 01/12/2021.

Informations sur les contributeurs

Auteur : Parsopoulou Faidra

Parsopoulou, Faidra

Nom

Parsopoulou

Prénom

Faidra

Nationalité

Français

Date de soutenance : 15-12-2020

Directeur(s) de thèse : Drouet Christian

Drouet, Christian

Nom

Drouet

Prénom

Christian

- Germenis Anastasios E.

Germenis, Anastasios E.

Nom

Germenis

Prénom

Anastasios E.

Etablissement de soutenance : Université Grenoble Alpes

Université Grenoble Alpes

Nom

Université Grenoble Alpes

- Panepistímio Thessalías (Vólos, Grèce)

Panepistímio Thessalías (Vólos, Grèce)

Nom

Panepistímio Thessalías (Vólos, Grèce)

Laboratoire : Recherche translationnelle et innovation en médecine et complexité (La Tronche, Isère, France ; 1995-....)

Recherche translationnelle et innovation en médecine et complexité (La Tronche, Isère, France ; 1995-....)

Nom

Recherche translationnelle et innovation en médecine et complexité (La Tronche, Isère, France ; 1995-....)

Ecole doctorale : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)

École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)

Nom

École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)

Informations générales

Discipline : Virologie microbiologie immunologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Bradykinine, Biomarqueur, Recepteurs, Plasminogène, Serping1, C1-Inh-Aoh
Mots-clés :

Angio-oedème héréditaire
Bradykinine
Marqueurs biologiques
Plasminogène

Résumé : L’expression clinique de l’angioedème héréditaire C1-INH-AOH est hétérogène. L'identification de biomarqueurs et la disponibilité de tests biologiques pourraient rendre compte de cette observation. Ainsi, notre travail a retenu quatre points:I. L'expression des récepteurs de la bradykinine. Les récepteurs B1 et B2 sont des cibles thérapeutiques potentielles. Par les ligands fluorescents spécifiques pour B1 et B2, nous avons cherché à quantifier les récepteurs pour leur expression sur les lignées EA.hy926 et THP1, pour examiner l’expression sur les cellules endothéliales des patients en condition de repos ou en période symptomatique. L’expression spontanée des récepteurs n'a pu être quantifiée par faible expression ou faible affinité des ligands. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer un outil de diagnostic et procéder à des examens sur les échantillons humains.II. Activation du variant p.Lys330Glu du plasminogène. Le variant a été précédemment décrit comme pathogène pour l’angioedème héréditaire HAE-PLG. Examiné chez des porteurs hétérozygotes et homozygotes, le variant p.Lys330Glu se présente avec une modification de la glycosylation du plasminogène, avec une inversion du modèle de glycosylation chez le porteur homozygote et deux bandes d'intensité égale pour les porteurs hétérozygotes. Le variant p.Lys330Glu présente une sensibilité significativement élevée à l'activation par la streptokinase et l’urokinase, par mesure enzymatique à l’aide d’un chromogène spécifique à la plasmine. L'impact du variant p.Lys330Glu provoque une augmentation de la transformation du plasminogène en plasmine, avec une production de BK par activation du système kallicréine-kinine.III. Association de variants génétiques à la sévérité de l’angioedème C1-INH-AOH. La combinaison de variants sur des gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme et la fonction de la bradykinine peut modifier chez le porteur l'expression clinique de l’angioedème C1-INH-AOH. Par la technologie NGS, des variants rares (MAF?1%) ont été recherchés dans 54 gènes pour être identifiés dans des combinaisons avec SERPING1. 18 polymorphismes fonctionnels ont été retenus (MAF?1%) et s’associent à l'âge de l'apparition de la maladie, au score de sévérité et au besoin d’une prophylaxie, quel que soit le variant SERPING1 combiné ou chez les porteurs d'un faux-sens de SERPING1. Concernant les variants fonctionnels communs et indépendamment du variant SERPING1, les porteurs de l’allèle C de F12-rs1801020 présentent une sévérité de la maladie augmentée; la présence du SERPING1-rs28362944 multiplient par 2,5 la probabilité d’un besoin de prophylaxie; SERPING1-rs4926 a été associé à un retard de l'âge de l'apparition des symptômes; F13B-rs6003, SERPINA1-rs28929474 et PLAU-rs2227564 ont été associés à la sévérité de C1-INH-AOH. Pour les porteurs d'un variant faux-sens de SERPING1, les porteurs de l’allèle C de F12-rs1801020 présentent de la sévérité augmentée; la présence du SERPING1-rs28362944 multiplient par 4,2 la probabilité d’un besoin de prophylaxie; SERPINA1-rs17580 et SERPINE1-rs6092 ont été associés à l'âge de l'apparition des symptômes; l'hétérozygotie pour CPN1-rs61751507 est indépendamment associée à une diminution de 98% du besoin de prophylaxie; F2-rs1799963 a été associé à la sévérité de la maladie. Enfin, KLKB1-rs3733402 et KLK1-rs5515 ont été associés à l'âge de l'apparition des symptômes et à la sévérité. Ce premier examen des gènes devrait être poursuivi pour conclure sur la contribution à la maladie des variants rares détectés, leurs fonctions et leur validité clinique.IV. Partage des données au niveau mondial. Nous avons classé et soumis dans la base de données ClinVar 45 variantes de SERPING1 précédemment détectées chez des patients de C1-INH-AOH du Laboratoire d'immunologie et d'Histocompatibilité de l'UTH, accompagnées des preuves cliniques.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2020GRALV041
Type de ressource : Thèse

Fiche descriptive