Assas Recherche | Rôle de mutants rares de la calréticuline et du stress du réticulum endoplasmique dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs

Rôle de mutants rares de la calréticuline et du stress du réticulum endoplasmique dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs (Document en Anglais, Français)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 25/03/2018 (communication intranet).

Informations sur les contributeurs

Auteur : Toppaldoddi Katte Rao

Toppaldoddi, Katte Rao

Nom

Toppaldoddi

Prénom

Katte Rao

Nationalité

Date de soutenance : 25-09-2017

Directeur(s) de thèse : Vainchenker William

Vainchenker, William

Nom

Vainchenker

Prénom

William

- Ross Cecil

Ross, Cecil

Nom

Ross

Prénom

Cecil

Etablissement de soutenance : Sorbonne Paris Cité

Sorbonne Paris Cité

Nom

Sorbonne Paris Cité

- Saint John’s National Academy of Health Sciences (Bangalore, Inde)

Saint John’s National Academy of Health Sciences (Bangalore, Inde)

Nom

Saint John’s National Academy of Health Sciences (Bangalore, Inde)

Laboratoire : Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-2019)

Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-2019)

Nom

Hématopoïèse normale et pathologique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-2019)

Ecole doctorale : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)

École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)

Nom

École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)

Informations générales

Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Hématologie et oncologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Néoplasmes myéloprolifératifs, Mutants de type-1, Mutants de type-2, IRE-1alpha
Mots-clés :

Leucémie myéloïde chronique
Protéines p53
Réponse aux protéines mal repliées
Calréticuline
Thrombocytémie essentielle
Myélofibrose primitive

Résumé : Après la découverte des mutations de la calréticuline dans les néoplasmes classiques myéloproliferatifs négatifs pour le Ph1, les travaux se sont focalisés sur les deux mutations les plus fréquentes, c'est-à-dire la calréticuline del52 et l’ins5, mais il existe environ 20% de mutants rares de la calréticuline (une cinquantaine), qui ont été classés en type-1 « like » et type-2 « like », classification basée sur leur structure. Cependant il reste à déterminer si cette classification est pertinente du point de vue fonctionnel, ce qui pourrait avoir des conséquences pour la prise en charge des patients et leur traitement. Ici, nous démontrons que deux mutants rares de type-1 (del34 et del46) et un de type-2 (del19) se comportent de manière similaire aux deux mutations fondatrices de cette classification, del52 et ins5, respectivement. Ces résultats ont été validés par des expériences in vivo chez la souris. Tous les mutants de la calréticuline (del19, del34 et del46) nécessitent absolument le récepteur de la thrombopoïétine, appelé MPL, pour induire une transformation cellulaire en provoquant une activation indépendante de la thrombopoïétine de la voie MPL / JAK2-STAT, comme les mutants del52 et ins5. Dans les expériences de transplantation de moelle osseuse de souris, les mutants rares de type-1 sont associés à une progression fréquente de la maladie d’un tableau proche d’une thrombocytémie essentielle à une myélofibrose, tandis que le mutant rare de type 2 est associé à une légère thrombocytose. Du point de vue hématopoïétique, les mutants rares de type-1 provoquent une amplification au niveau des cellules souches hématopoïétiques donc à un stade précoce tandis que les mutants rares de type-2 provoquent une amplification tardive de la mégacaryopoïèse. Grâce à une modélisation protéique basée sur l'homologie des mutants de calréticuline, nous avons identifié des domaines oncogènes qui seraient potentiellement responsables de l'interaction pathologique de la calréticuline et de MPL pour conduire à une activation indépendante de la thrombopoïétine. Maintenant, ces résultats in silico doivent être absolument validés par des études structure fonction. Enfin, nous avons modélisé un nouveau mécanisme de signalisation dans la leucémie myéloïde chronique comprenant IRE-1alpha, un bras de la voie de réponse des protéines mal repliées (UPR), qui pourrait être responsable de la perte de la fonction de la p53 pendant la progression de la leucémie myéloïde chronique vers une leucémie aiguë. Un tel mécanisme pourrait être impliqué dans les autres MPN.

Informations techniques

Type de contenu : Text, Collection, Image, StillImage
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2017USPCC322
Type de ressource : Thèse

Fiche descriptive