Fiche descriptive
Régulation de l'activité de la NADPH oxydase des neutrophiles par des enzymes du métabolisme du glucose et l'hétérocomplexe S100A8/S100A9 : application à la polyarthrite rhumatoïde (Document en Français)
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Modalités de diffusion de la thèse :
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- Thèse consultable sur internet, en texte intégral.
Auteur : Baillet (Baillet), Athan
Date de soutenance : 09-12-2011
Directeur(s) de thèse : Morel Françoise
- Gaudin Philippe
Etablissement de soutenance : Grenoble
Laboratoire : Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)
Ecole doctorale : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Baillet (Baillet), Athan
Nom
Baillet
Nom de naissance
Baillet
Prénom
Athan
Nationalité
Français
Date de soutenance : 09-12-2011
Directeur(s) de thèse : Morel Françoise
Morel, Françoise
Nom
Morel
Prénom
Françoise
Gaudin, Philippe
Nom
Gaudin
Prénom
Philippe
Etablissement de soutenance : Grenoble
Grenoble
Nom
Grenoble
Laboratoire : Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)
Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)
Nom
Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)
Ecole doctorale : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Nom
École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Discipline : Biologie cellulaire
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : NADPH oxydase, Polyarthrite Rhumatoïde, Protéines S100A8/A9,6-phosphofructokinase 2,6-phosphogluconate déshydrogénase, Polynucléaires neutrophiles
Résumé : La Polyarthrite Rhumatoïde est caractérisée par une synovite à l’origine de lésions progressives ostéo-articulaires induites par les formes réactives de l’oxygène (ROS) produites par la NADPH oxydase des polynucléaires neutrophiles (PMN). La NADPH oxydase des phagocytes, est formée d’un centre catalytique membranaire, le cytochrome b558, sur lequel vient s’associer des protéines cytosoliques régulatrices (p67phox, p47phox, p40phox et Rac1/2). Nous avons étudié la spécificité de l’interaction entre la (6-phosphofructokinase 2) et de la 6PGDH (6-phosphogluconate déshydrogénase) et la NADPH oxydase des PMN. D’autre part, nous avons caractérisé les domaines de l’hétérocomplexe S100A8/A9 impliqués dans l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire. Par ailleurs, une étude de la signature protéique dans le liquide synovial a été menée afin de rechercher l’empreinte de l’activation du PMN dans la PR.Après stimulation par le PMA, la 6PGDH et la PFK2 co-imunoprécipitent avec les facteurs cytosoliques p67phox, p47phox and p40phox. Les expériences de microscopie confocale suggèrent une co-localisation de ces deux enzymes du métabolisme du glucose avec la NADPH oxydase, dans des micro-domaines membranaires : les radeaux lipidiques. La 6PGDH est impliquée dans l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire en élevant la concentration du NADPH cytosolique mais également en augmentant l’affinité de cette enzyme pour son substrat, le NADPH. PFK2 est l’enzyme majeure de la régulation de la glycolyse, voie est essentielle pour la production d’ATP du PMN. L’utilisation du complexe S100A8/A9 et de protéines chimères de fusion nous a permis de révéler que la partie C-terminale de S100A8 est impliquée dans la liaison avec le cytochrome b558 et l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire. In vivo, le profil protéique du liquide articulaire de PR a révélé l’empreinte de l’activation du PMN dans cette pathologie avec une surexpression des protéines S100A8 et S100A9. Une production ectopique de S100A8/A9 par les synoviocytes de type fibroblastique a été mise en évidence.En conclusion, la 6PGDH, la PFK2 et l’hétérodimère S100A8/A9 sont de nouveaux partenaires d’activation de la NADPH oxydase des phagocytes. Dans la PR, l’activation des PMNs conduit à la sécrétion de S100A8/A9 qui semblent constituer à la fois des biomarqueurs pertinents, mais également des cibles thérapeutiques potentielles.
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie
Mots-clés libres : NADPH oxydase, Polyarthrite Rhumatoïde, Protéines S100A8/A9,6-phosphofructokinase 2,6-phosphogluconate déshydrogénase, Polynucléaires neutrophiles
Résumé : La Polyarthrite Rhumatoïde est caractérisée par une synovite à l’origine de lésions progressives ostéo-articulaires induites par les formes réactives de l’oxygène (ROS) produites par la NADPH oxydase des polynucléaires neutrophiles (PMN). La NADPH oxydase des phagocytes, est formée d’un centre catalytique membranaire, le cytochrome b558, sur lequel vient s’associer des protéines cytosoliques régulatrices (p67phox, p47phox, p40phox et Rac1/2). Nous avons étudié la spécificité de l’interaction entre la (6-phosphofructokinase 2) et de la 6PGDH (6-phosphogluconate déshydrogénase) et la NADPH oxydase des PMN. D’autre part, nous avons caractérisé les domaines de l’hétérocomplexe S100A8/A9 impliqués dans l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire. Par ailleurs, une étude de la signature protéique dans le liquide synovial a été menée afin de rechercher l’empreinte de l’activation du PMN dans la PR.Après stimulation par le PMA, la 6PGDH et la PFK2 co-imunoprécipitent avec les facteurs cytosoliques p67phox, p47phox and p40phox. Les expériences de microscopie confocale suggèrent une co-localisation de ces deux enzymes du métabolisme du glucose avec la NADPH oxydase, dans des micro-domaines membranaires : les radeaux lipidiques. La 6PGDH est impliquée dans l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire en élevant la concentration du NADPH cytosolique mais également en augmentant l’affinité de cette enzyme pour son substrat, le NADPH. PFK2 est l’enzyme majeure de la régulation de la glycolyse, voie est essentielle pour la production d’ATP du PMN. L’utilisation du complexe S100A8/A9 et de protéines chimères de fusion nous a permis de révéler que la partie C-terminale de S100A8 est impliquée dans la liaison avec le cytochrome b558 et l’activation de la NADPH oxydase phagocytaire. In vivo, le profil protéique du liquide articulaire de PR a révélé l’empreinte de l’activation du PMN dans cette pathologie avec une surexpression des protéines S100A8 et S100A9. Une production ectopique de S100A8/A9 par les synoviocytes de type fibroblastique a été mise en évidence.En conclusion, la 6PGDH, la PFK2 et l’hétérodimère S100A8/A9 sont de nouveaux partenaires d’activation de la NADPH oxydase des phagocytes. Dans la PR, l’activation des PMNs conduit à la sécrétion de S100A8/A9 qui semblent constituer à la fois des biomarqueurs pertinents, mais également des cibles thérapeutiques potentielles.
Type de contenu : Text
Format : PDF
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Entrepôt d'origine : 
Identifiant : 2011GRENV074
Type de ressource : Thèse
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