Assas Recherche | Anomalies de la voie des Mitogen- Activated Protein Kinases (MAPK) : Impact sur l’oncogenèse des tumeurs cérébrales et le microenvironnement tumoral

Anomalies de la voie des Mitogen- Activated Protein Kinases (MAPK) : Impact sur l’oncogenèse des tumeurs cérébrales et le microenvironnement tumoral (Document en Français)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 14/03/2030 (communication intranet).

Informations sur les contributeurs

Auteur : Lerond Julie

Lerond, Julie

Nom

Lerond

Prénom

Julie

Nationalité

Français

Date de soutenance : 14-03-2025

Directeur(s) de thèse : Bielle Franck

Bielle, Franck

Nom

Bielle

Prénom

Franck

Etablissement de soutenance : université Paris-Saclay

université Paris-Saclay

Nom

université Paris-Saclay

Laboratoire : Institut du cerveau et de la moelle épinière

Institut du cerveau et de la moelle épinière

Nom

Institut du cerveau et de la moelle épinière

- Institut du cerveau et de la moelle épinière

Institut du cerveau et de la moelle épinière

Nom

Institut du cerveau et de la moelle épinière

Ecole doctorale : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé

École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé

Nom

École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé

Informations générales

Discipline : Sciences du Cancer
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Mapk, Tumeur cérébrale, Microenvironnement tumoral, Oncogenèse, Lymphocyte
Mots-clés :

Micro-environnement tumoral
Cancérogenèse
Lymphocytes
Gliomes
Mitogen-Activated Protein Kinases
Tumeurs du cerveau

Résumé : Les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte sont des tumeurs rares en majorité malignes qui regroupent un ensemble de tumeurs très diverses comme les gliomes, les tumeurs glioneuronales et les tumeurs neuronales. Elles se distinguent par des caractéristiques histologiques et moléculaires ainsi que par leurs grades de sévérité. Des mutations de gènes activant de manière excessive la voie des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) comme celles impliquant les gènes BRAF (B-Raf proto-oncogene) ou FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1) sont retrouvées dans différents types de tumeurs cérébrales. Les cellules tumorales interagissent avec les cellules du microenvironnement (cellules immunitaires, endothéliales, cérébrales) qui diffèrent selon le type de tumeur et les altérations génétiques rencontrées. Le microenvironnement est un régulateur essentiel de la progression du cancer et de la réponse aux traitements notamment par immunothérapie qui consiste à stimuler les défenses immunitaires. Cette étude vise à analyser différents types de lésions et de tumeurs cérébrales pour comprendre l’impact des altérations de la voie des MAPK sur l’oncogenèse et sur le microenvironnement tumoral. Les lésions hippocampiques et néocorticales non expansives rencontrées dans les épilepsies focales présentent des cellules mutées BRAF V600E dans le tissu cérébral sans formation de masse tumorale. Ces cellules possèdent une morphologie étoilée et expriment CD34, un marqueur de progéniteurs neuraux prénataux, et sont comparables à celles retrouvées en périphérie des gliomes BRAF muté. Ces cellules CD34+ pourraient potentiellement constituer une étape précoce dans le développement des gliomes BRAF V600E. Les altérations de la voie des MAPK ont un impact sur l’oncogenèse des tumeurs cérébrales mais façonne également le microenvironnement tumoral. Ce microenvironnement pourrait également constituer un nouvel outil pour distinguer, comprendre et traiter des types tumoraux histologiquement et moléculairement proches. C’est le cas des Tumeurs GlioNeuronales formant des Rosettes (TGNR) qui sont de rares néoplasmes histologiquement proches des astrocytomes pilocytiques et gangliogliomes. Les TGNR sont caractérisées par la présence de la mutation activatrice de FGFR1 associée à une mutation activatrice de PIK3CA ou inactivatrice de NF1 causant une dérégulation de la voie des MAPK. Les TGNR présentent un contenu immunitaire faible comparé aux autres types de tumeurs histologiquement semblables. Les gliomes de haut grade restent souvent incurables à ce jour. Cet échec est attribué au microenvironnement immunosuppresseur qui réduit la réponse antitumorale exécutée par les lymphocytes cytotoxiques. L’étude du microenvironnement immunitaire de gliomes adultes rares présentant le plus souvent une dérégulation de la voie des MAPK (Mutation BRAF V600E) et/ou une infiltration lymphocytaire élevée nous a permis d'évaluer la biologie de cette réponse immunitaire inhabituelle, sa valeur pronostique et son rôle potentiel en tant que biomarqueur pour les stratégies d'immunothérapie. Cette étude nous a permis de montrer le potentiel impact de l’organisation spatiale de l’infiltration lymphocytaire sur le pronostic des patients. Ce travail a mis en évidence les caractéristiques du microenvironnement des gliomes avec mutation activatrice de la voie MAPK par rapport à celui des autres gliomes. L’étude du microenvironnement tumoral est devenue incontournable pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces mutations activatrices de la voie MAPK peuvent initier la gliomagenèse avec une suite très variable depuis la formation de lésions microscopiques faites de cellules isolées, jusqu’à la formation d’une tumeur cérébrale bénigne ou maligne. Ces différentes évolutions pourraient être déterminées par la cellule d’origine et l’acquisition de mutations additionnelles mais aussi en fonction des caractéristiques du microenvironnement tumoral.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2025UPASL012
Type de ressource : Thèse