Assas Recherche | Régulation ciblée des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et activation accrue des lymphocytes T dans les tumeurs mammaires pour une amélioration des traitements anticancéreux

Régulation ciblée des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et activation accrue des lymphocytes T dans les tumeurs mammaires pour une amélioration des traitements anticancéreux (Document en Français)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse consultable sur internet, en texte intégral.

Informations sur les contributeurs

Auteur : Hérault Aurélie

Hérault, Aurélie

Nom

Hérault

Prénom

Aurélie

Nationalité

Français

Date de soutenance : 27-01-2025

Directeur(s) de thèse : Georgel Philippe

Georgel, Philippe

Nom

Georgel

Prénom

Philippe

Etablissement de soutenance : Strasbourg

Strasbourg

Nom

Strasbourg

Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)

Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)

Nom

Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)

Ecole doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)

École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)

Nom

École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)

Informations générales

Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Médecine et santé, Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : NKG2D, Cellules T, GMP, Clusters
Mots-clés :

Cancer du sein - Immunothérapie
Récepteurs cellulaires
Lymphocytes T

Résumé : Dans cette étude nous avons identifié NKG2D comme une cible thérapeutique prometteuse, en raison de son expression élevée sur une grande proportion de lymphocytes CD8+ infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Cette expression est associée à une meilleure survie des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif traitées par atezolizumab. Par conséquent, nous avons développé des anticorps bispécifiques humains et murins appelés HER2-CRB, avec un bras ciblant HER2 et un autre bras agoniste de NKG2D. Nous avons observé que HER2-CRB pouvait former des synapses immunologiques, induire la production de cytokines, et augmenter la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ stimulés par les HER2-TDB. Les HER2-CRB se sont montrés efficaces dans des modèles de souris humanisées et immunocompétentes, en combinaison avec des TDB, améliorant la fonction effectrice des cellules NK et des lymphocytes T CD8+. Les HER2-CRB sont capable d’activer les cellules NK et les lymphocytes T CD8+, augmentant ainsi l’activité antitumorale et offrant un potentiel de combinaison étendu avec les immunothérapies.Malgré l’augmentation de l’activité des cellules T, nous observons cependant de nombreux mechanismes de resistance. La présence de certains types de cellules myélocytaires contribue à ces méchanismes, il est donc nécessaire de mieux comprendre leur production et régulation. Bien que la production sanguine soit bien comprise à bien des égards, l'organisation spatiale de la différenciation myéloïde au sein de la moelle osseuse reste floue. Dans cette étude, nous avons utilisé l'imagerie pour suivre le comportement des progéniteurs granulocyte/macrophage (GMP) chez les souris pendant la myélopoïèse d'urgence et leucémique. Dans des conditions normales, les GMP individuels sont dispersés dans toute la moelle osseuse. Cependant, pendant la régénération, nous avons observé que les amas de GMP en expansion se regroupent en clusters distincts, qui se différencient ensuite localement en granulocytes. La libération régulée de signaux clés de la niche de la moelle osseuse (SCF, IL-1?, G-CSF, TGF? et CXCL4) et l'activation d'un réseau de renouvellement des progéniteurs impliquant Irf8 et ?-caténine induisent la formation transitoire de ces clusters de GMP en régénération. Dans la leucémie, les clusters de GMP sont continuellement générés en raison de l'activation persistante du réseau de renouvellement et de l'absence de cytokines de terminaison qui rétabliraient normalement la quiescence des cellules souches hématopoïétiques.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2025STRAJ003
Type de ressource : Thèse