Assas Recherche | Développement d'une stratégie thérapeutique innovante dans la lutte contre les cancers métastatiques en utilisant le protozoaire Neospora caninum

Développement d'une stratégie thérapeutique innovante dans la lutte contre les cancers métastatiques en utilisant le protozoaire Neospora caninum (Document en Français, Anglais)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).

Informations sur les contributeurs

Auteur : Battistoni Arthur

Battistoni, Arthur

Nom

Battistoni

Prénom

Arthur

Nationalité

Français

Date de soutenance : 14-02-2023

Directeur(s) de thèse : Dimier-Poisson Isabelle

Dimier-Poisson, Isabelle

Nom

Dimier-Poisson

Prénom

Isabelle

- Germon Stéphanie

Germon, Stéphanie

Nom

Germon

Prénom

Stéphanie

Etablissement de soutenance : Tours

Tours

Nom

Tours

Laboratoire : ISP - Infectiologie et Santé publique

ISP - Infectiologie et Santé publique

Nom

ISP - Infectiologie et Santé publique

Ecole doctorale : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)

École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)

Nom

École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)

Informations générales

Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Parasites apicomplexes, Thérapie antitumorale, Immunothérapie, Métastases
Mots-clés :

Cancer cervicofacial - Physiopathologie
Métastases
Cancer cervicofacial - Immunothérapie anticancéreuse
Neospora caninum - Emploi en thérapeutique
Médicaments de thérapie innovante - Administration (pharmacologie)
Chimioprotection
Tête - Cancer -- Thérapeutique
Immunosuppression
Anticorps antitumoraux

Résumé : L'immunothérapie est une stratégie thérapeutique innovante basée sur la stimulation du système immunitaire du patient pour lutter contre une tumeur maligne. Elle inclut les anticorps thérapeutiques, les cellules CAR-T et les micro-organismes vivants. Ces derniers ont montré des résultats prometteurs grâce à leur activité oncolytique et leur capacité à stimuler la réponse immunitaire innée et adaptative et à reprogrammer le microenvironnement tumoral immunosuppressif. Parmi ces micro-organismes, les virus sont les plus étudiés et deux sont approuvés, l'Imlygic® par la FDA et l'EMA pour le traitement des mélanomes et l'Oncorine® par la CFDA pour le traitement des cancers de la tête et du cou. Les bactéries et protozoaires intracellulaires sont aussi explorés. Notamment, Neospora caninum -protozoaire intracellulaire obligatoire non pathogène pour l'homme - est un de ces candidats étudié par l'équipe BioMAP (UMR ISP 1282 Université de Tours - INRAe).Dans un modèle préclinique murin de lymphome thymique EG7, l'équipe a démontré que l'administration intra-tumorale ou à distance de tachyzoïtes vivants de N. caninum inhibe le développement de la tumeur, induit le recrutement de cellules immunitaires au sein de la tumeur et reprogramme les cellules immunitaires immunosuppressives vers un profil immunostimulant.Fort de cette première preuve de concept de l'efficacité de N. caninum, et dans la cadre de ma thèse, nous avons étudié les propriétés antitumorales de N. caninum dans un modèle préclinique de mélanome à métastases pulmonaires B16F10 en testant trois voies d'administration : sous-cutanée, intraveineuse et intranasale. Quelle que soit la voie, N. caninum inhibe le développement des métastases pulmonaires avec une meilleure efficacité pour la voie intranasale. Nous avons également observé que l'administration intranasale d'une souche de N. caninum modifiée génétiquement pour secréter de l'IL-15 humaine induit une protection antitumorale supérieure en inhibant complètement le développement des métastases pour 40% des souris traitées.Nous nous sommes ensuite intéressés à étudier les mécanismes cellulaires de la réponse immunitaire protectrice. Nous avons observé que le contrôle du développement des métastases est associé à une augmentation, dans les poumons, du nombre de cellules NK, de lymphocytes T CD8+ et de macrophages. Ces derniers présentent également un profil d'activation confirmée par une augmentation du CMH-II. L'analyse de l'expression du CD86 et CD206 à la surface des macrophages a révélé une polarisation de ces derniers vers un phénotype M1, phénotype antitumoral caractérisé par une forte production d'IL-12 et d'oxyde nitrique. L'induction de cette réponse immunitaire reste localisée au niveau des poumons dans la mesure où il n'est observé aucune augmentation du nombre de cellules immunitaires et de production de cytokines dans la rate et les ganglions médiastinaux.Ces résultats ouvrent des perspectives sur l'utilisation de N. caninum en clinique humaine. C'est pourquoi, ses propriétés antitumorales ont été étudiées dans un modèle d'explants et de sphéroïdes dérivés de biopsies de mélanomes humains en collaboration avec la Pr Mahtab Samimi (CHRU de Tours.). Les résultats obtenus sont prometteurs puisque nous avons observé une diminution de la taille des sphéroïdes après traitement traduisant l'activité oncolytique de N. caninum ainsi qu'une augmentation de la production d'IFN-? dans les explants traités démontrant l'induction d'une réponse immunitaire locale médiée par N. caninum.Ces résultats mettent en évidence le potentiel immunothérapeutique de N. caninum pour le traitement de cancers solides métastatiques, cancers pour lesquels l'efficacité des options thérapeutiques existantes est limitée. La vectorisation de biomédicaments, notamment d'anticorps thérapeutiques, par N. caninum permettra d'élargir son spectre d'activité venant ainsi renforcer l'arsenal thérapeutique actuel.

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2023TOUR5014
Type de ressource : Thèse