Assas Recherche | Caractérisation du rôle de la voie de l’IL-7/IL-7R? dans les maladies inflammatoires de l’intestin et dans l’hypersensibilité de type IV

Caractérisation du rôle de la voie de l’IL-7/IL-7R? dans les maladies inflammatoires de l’intestin et dans l’hypersensibilité de type IV (Document en Français)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse confidentielle jusqu'au 23/10/2027.
Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).

Informations sur les contributeurs

Auteur : Belarif Lyssia

Belarif, Lyssia

Nom

Belarif

Prénom

Lyssia

Nationalité

Français

Date de soutenance : 23-10-2017

Directeur(s) de thèse : Vanhove Bernard

Vanhove, Bernard

Nom

Vanhove

Prénom

Bernard

- Blancho Gilles

Blancho, Gilles

Nom

Blancho

Prénom

Gilles

- Poirier Nicolas

Poirier, Nicolas

Nom

Poirier

Prénom

Nicolas

Etablissement de soutenance : Nantes

Nantes

Nom

Nantes

Laboratoire : @Center for Research in Transplantation and Translational Immunology

@Center for Research in Transplantation and Translational Immunology

Nom

@Center for Research in Transplantation and Translational Immunology

Ecole doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)

École doctorale Biologie-Santé (Nantes)

Nom

École doctorale Biologie-Santé (Nantes)

Informations générales

Discipline : Biologie, médecine et santé
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : --
Mots-clés :

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Résumé : Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont considérées comme des pathologies multifactorielles. Chez la souris, l’implication de la voie de signalisation de l’IL-7 est établie mais les interprétations restent souvent compliquées à cause de la lymphopénie associée. Chez l’homme, les recherches sont limitées et l’impact du blocage de la voie de l’IL-7 reste peu connu. Dans un premier temps, nous avons déterminé via des méta-analyses l’augmentation de la voie de signalisation de l’IL- 7 chez les patients non répondeurs aux traitements actuels (anti- TNF). De plus, nous avons mis en évidence que cette voie de signalisation était accumulée avant traitement aux anti-TNF chez les patients non répondeurs. En outre, nous avons validé par RT-qPCR, l’augmentation de cette voie ainsi que la corrélation avec l’inflammation, les intégrines ?4?7 et la voie du TNF. In vitro, nous avons démontré que l’IL-7 humaine surrégule de façon spécifique chez l’homme et non chez la souris les intégrines ?4?7 sur les cellules T effectrices par l’intermédiaire du facteur de transcription CREB. In vivo, dans un modèle de colite chez la NSG humanisée, nous avons déterminé que l’utilisation d’un anti- IL-7R? était autant efficace que l’utilisation d’un anti-?4?7 afin de prévenir le développement de la colite. Alors que, dans un modèle d’inflammation générale de GVHD chez la NGS humanisée, seul l’anti-IL-7R? prévient l’infiltration des cellules T dans le colon. Ex-vivo, après 24h de culture des biopsies de patients MICI avec un anti-IL-7R?, nous avons pu mettre en évidence de façon spécifique, l’action locale et rapide de la diminution de la sécrétion de l’INF-?. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence l’implication de la voie de l’IL-7 dans le maintien des cellules mémoires dans un modèle de DTH chez le PNH. L’utilisation d’un anticorps-anti-IL-7R? a une efficacité in vivo sur le blocage des cellules mémoires passant par le blocage de pSTAT5. Ce blocage induit une délétion clonale antigène-spécifique des clones T mémoires ayant répondu sous traitement, expliquant l’effet protecteur à très long terme (> 1 an) malgré des restimulations antigéniques chroniques mensuelles. Dans l'ensemble, nos résultats justifient une thérapie anti-IL-7R? qui pourrait offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour prévenir la rechute et fournir une approche thérapeutique pour le rétablissement de la tolérance dans les MICI

Informations techniques

Type de contenu : Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2017NANT1047
Type de ressource : Thèse