Assas Recherche | La NADPH oxydase Nox4, approche topologique, modulation d'activité et impact dans l'arthrose

La NADPH oxydase Nox4, approche topologique, modulation d'activité et impact dans l'arthrose (Document en Français, Anglais, Anglais, Anglais)

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Modalités de diffusion de la thèse :

Thèse consultable sur internet, en texte intégral.

Informations sur les contributeurs

Auteur : Rousset Francis

Rousset, Francis

Nom

Rousset

Prénom

Francis

Nationalité

Français

Date de soutenance : 17-01-2014

Directeur(s) de thèse : Morel Françoise

Morel, Françoise

Nom

Morel

Prénom

Françoise

- Drouet Christian

Drouet, Christian

Nom

Drouet

Prénom

Christian

Etablissement de soutenance : Grenoble

Grenoble

Nom

Grenoble

Laboratoire : Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)

Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)

Nom

Âge, imagerie, modélisation (Grenoble, Isère, France ; 2011-2014)

Ecole doctorale : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)

École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)

Nom

École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)

Informations générales

Discipline : Biologie cellulaire et moléculaire
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Nox4, P22phox, Arthrose, Poldip2, MMP, Vieillissement
Mots-clés :

Arthrose
NADPH oxydase

Résumé : Nox4 est une source de ROS constitutive et ubiquitaire intervenant dans la signalisation intracellulaire. Une dérégulation de son activité a été associée à l'athérosclérose, la fibrose pulmonaire, le diabète et nous suspectons son rôle dans l'arthrose. L'arthrose est la résultante de phénomènes mécaniques et biologiques conduisant à la dégradation du cartilage et de l'os sous-chondral. Le chondrocyte, synthétisant et libérant des métalloprotéases matricielles (MMP), principales effectrices de la protéolyse matricielle, en est l'acteur principal. Dans la lignée de chondrocytes C-20/A4, l'IL-1? induit la synthèse de la collagénase MMP-1 de manière dépendante de l'activité de Nox4.Ces données suggèrent que Nox4 pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de l'arthrose. De manière à éclaircir le rôle de Nox4 dans le chondrocyte mais également pour proposer des pistes permettant de moduler cette activité, ce projet à été découpé en trois parties étroitement liées.1- Une meilleure connaissance de la topologie de Nox4 permettrait de mieux comprendre son fonctionnement pour mieux appréhender le développement d'inhibiteurs de son activité. L'étude de la topologie membranaire de Nox4 a été abordée en préparant des protéines de fusion avec l'ubiquitine marquée à la GFP. Cette méthode (ToDUFA) a permis pour la première fois de proposer expérimentalement une topologie de Nox4 avec 6 passages transmembranaires. 2- L'indentification de nouveaux partenaires modulateurs de l'activité de Nox4 pourrait être une première étape vers le traitement de l'arthrose. L'hème oxygénase (HO-1) est l'enzyme limitante dans le catabolisme de l'hème, molécule indispensable à l'activité catalytique des Nox. Les résultats montrent que HO-1 est capable de réprimer l'activité de Nox4 et suggèrent un mécanisme dépendant de la libération de monoxyde de carbone (CO) produit au cours de l'activité de HO-1. Ces résultats soulèvent également le rôle de l'hème dans le processus de maturation du complexe Nox4/p22phox. 3- Le rôle de Nox4 dans la physiopathologie de l'arthrose doit être validé sur des cultures primaires. Les résultats montrent que Nox4 est la seule Nox exprimée dans les chondrocytes primaires humains. Nox4, stabilisée par une augmentation protéique de p22phox après stimulation des chondrocytes par IL-1?, conduirait à la synthèse des MMP-1, MMP-13 et de l'ADAMTS4. Ces travaux montrent enfin que l'activité de Nox4 est impliquée dans le rétrocontrôle positif conduisant à la néosynthèse de l'IL-1? et à la persistance du catabolisme.En conclusion, les résultats suggèrent un rôle significatif de Nox4/p22phox dans la dégénérescence cartilagineuse. Nous décrivons un nouveau mécanisme de régulation de l'activité de Nox4 par HO-1 dans la lignée C-20/A4 et dans les chondrocytes primaires humains, préfigurant d'un rôle thérapeutique potentiel de HO-1. Enfin, le premier modèle topologique de Nox4 basé sur nos données expérimentales pourrait constituer une base pour le développement d'inhibiteurs ou de peptides compétiteurs.

Informations techniques

Type de contenu : Text, Text, Text, Text
Format : PDF

Informations complémentaires

Entrepôt d'origine :

STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises

Identifiant : 2014GRENV001
Type de ressource : Thèse